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時間:2019-10-11浏覽:47

1010日,上海中醫藥大學陳紅專教授團隊在國際頂級學術期刊《Cell Metabolism》(最新影響因子22.415)在線發表長篇研究論文,題目爲 《PGAM1新型别构抑制劑抑制非小细胞肺癌生长和转移》(A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer),揭示靶向磷酸甘油酸變位酶1PGAM1)的新型小分子抑制劑對非小細胞肺癌增殖和轉移等表型的別構調控機制。

PGAM1作爲糖酵解通路關鍵酶之一,通過催化3-磷酸甘油酸(3-PG)轉化生成2-磷酸甘油酸(2-PG),參與腫瘤能量代謝的重編程,進而影響腫瘤細胞增殖和凋亡等表型。另一方面PGAMl可通過各種非代謝酶途徑促進腫瘤的侵襲轉移。PGAM1上調與多種惡性腫瘤包括非小細胞肺癌的惡性表型與不良預後密切相關。因此,調控腫瘤PGAM1代謝酶的新型小分子抑制劑一直受到國際醫藥界極大關注。

課題組運用結構生物學和藥物合理設計手段,通過基于先導物結構優化得到了一種新型的PGAM1抑制劑(命名爲HKB99,國家發明專利申請號201910284333.4),具有別構調控小細胞肺癌生物學表型的獨特藥理學作用。研究表明HKB99能作用于PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點,負性調控PGAM1活性,抑制3-PG2-PG的轉化,抑制非小細胞肺癌以及厄洛替尼耐藥非小細胞肺癌的細胞增殖;通過上調細胞中活性氧(ROS)水平,激活JNK/c-Jun信號通路誘導非小細胞肺癌細胞凋亡;另一方面,HKB99可別構結合PGAM1,通過R191穩定201-210段氨基酸的構象,減弱PGAM1α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actinACTA2)互作,進而抑制非小細胞肺癌細胞的轉移。該研究工作采用化學生物學和藥理學的系統研究設計,發現全新PGAM1抑制劑HKB99可別構調控PGAM1代謝和非代謝雙重途徑抑制肺癌的生物學表型,爲進一步探索PGAM1代謝酶靶點和新藥的研究提供新策略。

上海交通大学医学院沈瑛副研究员、复旦大学药学院周璐副教授和上海中医药大学陈红专教授为该论文共同通讯作者,联合来自上海转化医学协同创新中心、中国科学院上海药物研究所、国家癌基因和相关基因重点实验室、教育部细胞凋亡和分化重点实验室等单位多位专家的研究工作,受到国家自然科学基金、上海市教委一流学科建设等的支持。陈红专教授长期从事药理学研究,现为我校交叉科學研究院中药系统药理学中心、附属曙光医院教授。在肿瘤药理学领域带领科研团队聚焦于肿瘤分子和纳米靶向治疗策略以及肿瘤耐药性机制的研究,己取得一系列创新成果。近年来,作为通讯作者和共同作者在Nat MedAdv SciGenome BiolACS nano,Nat Chem  BiolNat Commun,Leukemia,Theranostic,Oncogene,Br J Pharmacol等國際一流雜志上發表一系列高質量SCI論文。

中國工程院院士丁健認爲該研究報道了新型PGAM1小分子别构抑制劑HKB99,證實了HKB99通過別構調節PGAM1,實現對PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的雙重作用,從而全方位阻斷PGAM1促進腫瘤生長和腫瘤轉移的作用,並能克服靶向藥物耐藥。本研究的發現,爲靶向PGAM1的抗肿瘤药物研发提供了全新的思路,奠定了重要的研究基础。值得注意的是,以往多项研究也提示,代谢酶的非酶活功能可能广泛存在,本研究也为代谢酶抑制劑的研发提供了重要的思路,有望催生靶向肿瘤代谢抗肿瘤药物研发的新突破。(科技处)



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